人类抗体产业在去年获得了大丰收，仅仅从2009年获批的生物类制品名单中抗体类制品的占比就可见一斑。Cormac Sheridan将做详细报道。
2009年是生物制药行业的丰收年，至少从两个方面可以证明这一点。有4个单克隆抗体（monoclonal antibodies, mAb）类yw获得了批准，可以上市使用，这是近十年来每年获批数量最多的一次。不过这不是{wy}的一次，1998年也曾经出现过这么辉煌的成绩，当年出现的那批重量级yw中就包括了Genentech公司用于zl乳腺癌的赫赛汀（Herceptin），即曲妥单抗（trastuzumab）和Centacor公司用于zl自身免疫性疾病的Remicade，即英夫利昔单抗（infliximab）这两种抗体类yw。从技术角度来说，去年是Medarex公司（该公司现在已被Bristol-Myers Squibb公司用24亿美元收购）大放异彩的一年。Medarex公司的UltiMab单抗技术平台可以利用转基因小鼠表达各种人类免疫球蛋白的序列，因此在2009年获批的那4种单克隆抗体yw全部来自他们公司。
《单抗》（mAb）杂志（该杂志主要报道抗体zl相关领域的{zx1}进展）的主编，同时也是美国波士顿塔夫特yw发展研究中心（Tufts Center for the Study of Drug Development）高级研究员的Janice? Reichert评论道：“这{jd1}是{swql}的。在一年时间里有4种属于同一类性质的产品获批{jd1}是不同寻常的。”在2009年除了有这4种单抗类yw获批之外，还有其它一些新药问世，比如针对全球流感疫情的H1N1流感疫苗（该疫苗是有史以来{dy}次获批的利用转基因动物制备的重组蛋白疫苗）等（详见知识框1）。
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知识框1：等待破茧的蝴蝶
在欧洲为重组人抗纤维蛋白酶（human antithrombin）yw申请到了批文之后3年，位于美国马萨诸塞州弗莱明罕姆的GTC生物zlyw公司又为他们生产的从转基因羊乳汁中提炼的抗凝血ywAtryn申请到了美国CBER的批文。该产品的获批以及美国FDA兽医药品服务局（Center for Veterinary Medicine）对他们转基因羊的批准都是得益于2009年1月美国FDA通过的《转基因动物商业应用管理条例》（guidance on the regulation of transgenic animals in commercial use）。Atryn能够抑制凝血酶thrombin、因子Xa和因子IXa的活性，可用于zl遗传性抗凝血酶缺陷病（hereditary antithrombin deficiency）。遗传性抗凝血酶缺陷病是一种十分罕见的常染色体显性缺陷病（autosomal dominant disorder），患者体内会形成致命性的血栓。虽然我们可以用常规的血液稀释疗法来zl这种疾病，但是在患者进行手术前后或者在孕产期还是必须给予抗凝血酶zl。
转基因动物对于生物医学研究领域来说也许是一件再普通不过的事情了，但是将转基因动物用于制药领域或者用于“生产“蛋白质还是一件新生事物。在荷兰，世界上{dy}只转基因动物——一头名为Herman的牛早在20年前就已经诞生了。Herman的后代能够生产出人乳铁蛋白（lactoferrin），它于2004年去世。但是这种技术（产品）还在继续发展之中，主要用于营养食品行业。Herman的“主人”—— 位于荷兰西部城市莱顿市（Leiden）的Pharming公司（其前身就是欧洲的GenPharm国际公司）还在为他们从转基因兔乳汁中提取的C1酯酶抑制因子产品rhucin（该药主要用于zl遗传性血管性水肿）寻求批文。
GTC公司计划将他们的这种转基因动物制药技术打造为一种高度可调的、能够改变整个制药业发展方向的技术，因为利用他们的这项技术将可以大批量生产出具有更好生物相似性和生物利用度的抗体yw。不过到目前为止，还没有太多人利用转基因动物来生成yw。据塔夫特yw发展研究中心（Tufts Center for the study of Drug Development）的Janice reichert介绍：“还没有太多人从事转基因动物研究工作。”
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丰收年
无论用任何一年里获批生物类新药的数量来衡量生物制药企业的创新水平都不是一个很好的办法。某一项诊疗技术的创新所带来的临床影响力要远远高过开发出几款新型的yw。从这个角度来说，美国新泽西州新布朗斯维克省的Johnson &Johnson公司的子公司Centocor（位于美国宾夕凡尼亚州马尔文）开发的用于zl炎症性疾病的单克隆抗体——戈利木单抗（golimumab，商品名Simponi）于去年4月获得了批准，该药也是最近获批的一种长线抗肿瘤坏死因子α抑制剂（anti–tumor necrosis factor α inhibitor)。不过只用一年的数据来衡量还是非常不准确的，因为审批机构稍微一拖延就可以将本该在年内获批的yw推迟到明年才能得到批准。因此从这个角度来说至少应该把白介素6抑制剂（interleukin-6 inhibitor）托珠单抗（tocilizumab，商品名Actemra）列入2009年获批的yw名单当中。Actemra由美国加利福尼亚州旧金山市的Genentech公司和Roche公司共同研发。该药于2009年1月就已经在欧盟获准上市（在欧洲市场上的名称是RoActemra），不过在美国直到2010年1月11号才获得批准。
虽然存在上述这些延误情况，但是纵观历年的数据，我们可以毫不夸张地说，2009年生物制品取得了辉煌的战绩（图1）。从图上来看，2009年生物类新药可以说是取得了历史上的{zh0}成绩。美国食品与药品监督管理局yw评估与研究中心（Center for Drug Evaluation and? Research, CDER）在2009年一共审批了6种（不包括H1N1疫苗，详见知识框2和表1）新型的生物类制剂，历史上只有2003年曾经出现过这么多的新药，这也只比本世纪以来的历史{zg}纪录——2002年的7种少了1种而已。不过在2009年获批的这6种新药当中，由法国巴黎Ipsen公司开发的用于zl颈部肌张力障碍（cervical dystonia）的A型肉毒杆菌毒素（abotulinum toxin A）产品丽舒妥（Dysport）其实早在1991年就已经在别国获准上市了。虽然丽舒妥的分子量范围变化很大，从500kD到900kD，但是它实际上与美国加利福尼亚州尔湾市Allergan公司生产的A型肉毒杆菌毒素产品Botox（主要用于除皱）是一样的产品。
图1美国食品与药品监督管理局FDA在1996年至2009年间每年批准通过的新药数量情况。
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知识框2：全球流感疫情及疫苗产业情况
全球各地的疫苗研发机构，比如法国巴黎的sanofi-aventis公司、英国的GlaxosmithKline公司（GSK）、美国的Merck公司和wyeth公司等都在体会疫苗“复兴”的美好时光。在去年，全球疫苗产业的销售额达到了380亿美元之多。去年由于H1N1流感疫情的爆发，有好几家疫苗公司都获准可以用鸡胚制备灭活的流感疫苗，这其中就包括Novartis公司生产的单价疫苗和三价疫苗Agriflu；GSK公司的子公司ID Biomedical公司生产的单价疫苗以及sanofi-aventis公司和CSL Behring公司生产的单价疫苗产品等。去年9月， AstraZeneca公司的子公司MedImmune公司也获批能够生产H1N1鼻内用流感疫苗产品。甚至在中国北京的北京科兴生物技术公司（Sinovac Biotech）也获得了中国政府部门的批准，可以生产H1N1流感疫苗产品。
去年还有一批疫苗生产企业成功推出了针对其它病原体的疫苗产品。比如GSK公司于2009年8月推出的用于预防脑膜炎的b型流感嗜血杆菌结合疫苗产品Hiberix。此外，该公司还推出了针对人乳头瘤病毒16和18型的疫苗产品Cervarix，该产品最终于2009年10月获得了美国FDA的批准，从而成为了Merck公司同类产品Gardasil强有力的竞争对手。就在几个月前，奥地利维也纳的Intercell Biomedical公司刚刚推出了一款用于预防乙型脑炎（Japanese encephalitis disease）的疫苗产品——Ixiaro，该疫苗主要针对乙型脑炎sA14-4-2病毒。
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CDER还批准通过了19种新型分子类新药，包括两种新型kss，分别是美国纽约Rochester Bausch和Lomb公司开发的Besivance（besifloxacin）和美国伊利诺州S. San Francisco/Astellas公司的替拉泛星 (telavancin，商品名Vibativ)，还包括一种由BMS/AstraZeneca公司生产的名为Onglyza（saxagliptin）的第二代二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase 4, DPP4）抑制剂。这19种新药当中有好几种新药的作用机制都是以前从未出现过的。2009年批准通过了这19种新药，这基本还是保持了近十年来每年新型分子类新药出现的水平，但是相比20世纪90年代中、晚期时的辉煌来说还是相差甚远。比如在1996年一年间就通过了53种分子类新药。生物评价与研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）也批准通过了几种新型的酶替换疗法（enzyme replacement therapy）、重组蛋白制品以及疫苗类制品（图2）。而英国伦敦的欧洲医药管理局（European Medicine’s Agency，EMEA）在去年也批准通过了好几种新型的生物类制剂和疗法（知识框3）。
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知识框3：欧洲药品管理局情况简介
虽然有很多厂家一直以来都把目光瞄准美国市场，希望能够获得FDA的批准能够在美国市场上销售他们的产品，但是也有一些厂家比较看重位于英国伦敦的欧洲药品管理局的态度。比如德国汉堡的Fresenius Biotech公司和德国慕尼黑的TRION Pharma公司就属于后一类的制药公司。他们于去年4月为他们用于zl上皮细胞粘附分子（EpCAM）阳性的恶性癌性腹水ywremovab（catumaxomab）申请到了EMEA的批准。Removab诞生于TRION公司的双价多特异性单克隆抗体技术平台，这种源自大鼠的单克隆抗体能够特异性识别上皮细胞粘附分子和CD3分子，因此Removab能够诱导CD3+ T细胞到达肿瘤部位发挥作用，而且它还能通过其Fc段与辅助免疫细胞FcγrI/III之间的相互作用来发挥ka功效。2009年6月，EMEA还批准了比利时勒芬的TiGenix公司开发的一种名为ChondroCelect的新型zl方法，该方法主要用于zl股骨位于膝盖外侧的软骨缺陷疾病。该方法主要是从患者软骨的健康部位取出部分软骨细胞，然后在体外培养，继而移植到病变部位进行zl。
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人类单克隆抗体的时代终于来临了
去年人类单克隆抗体类新型生物制品取得了如此辉煌的战绩就充分说明了由就职于美国加利福尼亚州Palo Alto GenPharm公司（该公司后来在1997年被Medarex公司收购）的Nils Lonberg发明的转基因小鼠制备人类单克隆抗体技术（HuMab transgenic mouse technology）获得了全面的认可和成功。经过与独立发明了转染色体小鼠（TransChromo mouse）的日本东京的Kirin啤酒公司合作之后，转基因小鼠制备人类单克隆抗体技术得到了更进一步的发展。现在出现的基于所谓KM小鼠的UltiMab抗体技术实际上就是从上面这两项技术发展而来的。
由于有4种人类单克隆抗体类制剂在2009年获得了FDA的批准，因此现在在美国市场上一共出现了6种人类单克隆抗体类制剂。在2009年之前，市面上只有Amgen公司的用于zl结肠癌的上皮生长因子受体抑制剂Vectibix（panitumumab）和Abbott Park公司Abbott实验室开发的用于zl自身免疫性疾病的TNF-α抑制剂Humira（adalimumab）两种人类单克隆抗体类制剂。Vectibix就来自于由美国加利福尼亚州弗里蒙特的Abgenix公司（该公司现属于美国加利福尼亚州千橡市的Amgen公司）开发的XenoMouse技术。而Humira产品则来自于由英国Cambridge Antibody Technology公司（该公司现属于英国伦敦的AstraZeneca公司）开发的噬菌体展示技术（phage display technology）。
将来还会有更多的人类单克隆抗体类制剂获批上市。“去年获批的这4种人类单克隆抗体类制剂所展现的只是转基因小鼠技术平台这个体积庞大的冰山的一角。目前，已经有很多根植于这个平台之上的非常有前景的新药处于临床开发阶段了。我们还将利用这个平台开发出更多的新药。”BMS公司生物制品研发部门的高级副总裁Lonberg这样说道。UltiMab技术的现持有人还在继续开发拓展这个技术平台。Lonberg 继续介绍说：“我们还将继续构建出各种新型的转基因小鼠以扩充现有的技术平台。同时更为重要的是，我们在现有的这些转基因小鼠平台之上还投入了大量的成本，添置了一些必须的设备，利用UltiMab技术平台来开发新药。我们已经开发出享有wq知识产权的抗体类yw结合技术（antibody-drug conjugate technology），有了这种新技术就能够极大拓展人类抗体类yw的应用范围。”比如利用这种抗体类yw结合技术将抗CD70的抗体MDX-1203通过一个肽段连接物与CC-1065（rachelmycin）连接之后制备出的新药已经于去年7月进入了1期临床试验，该药主要用于zl晚期或者复发的肾细胞癌和难治性或者复发的B细胞非霍奇金淋巴瘤。
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图2 美国FDA自2004年以来批准通过的新型分子类yw和生物制品类yw按照各自的应用范围分类统计的结果。图中标明的新药其适应症可能相互之间会有重叠。资料来源：Biocentury, BCIQ。
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位于丹麦首都哥本哈根的Genmab公司是另一家从UltiMab技术当中获益的公司。Genmab公司是Medarex公司于1999年在欧洲成立的分公司，因此它也拥有UltiMab技术，去年获批的4种抗体类新药之一——Arzerra（ofatumumab）就来自于Genmab公司。
Genmab公司早在2006年就在英国伦敦的GSK公司为抗CD20抗体获得了批文。据Genmab公司的首席科学官Jan van de Winkel介绍，该产品的整个研发过程（从最初制备杂交瘤细胞系开始直至最终获批上市）共计耗费了7年7个月零5天，用Jan van de Winkel的话说“这可以说是一个创纪录的、耗时最长的研发历程了。”
Arzerra主要用于zl慢性淋巴细胞性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）。它的竞争对手主要是一种同样用于zlCLL的由美国马萨诸塞州坎布里奇Genentech公司开发的嵌合型的抗CD20抗体类ywRituxan（rituximab），该yw也于最近获得了FDA的批准可以上市销售。根据van de Winkel的介绍，Arzerra与其它所有的抗CD20抗体yw都不一样，因为Arzerra能够与B细胞CD20分子上的一个独特表位相结合，从而能够更有效率地jh一些免疫机制，比如抗体依赖性的细胞毒性作用和补体jh作用等。
Genmab公司还提供了一种不用UltiMab技术制备抗体的项目，这对于那些出于竞争等原因不能或不愿意与BMS公司合作的公司来说无疑是个好消息。不过Genmab公司还没有获得授权使用该技术，不过他们可以转让利用该技术制备的抗体，除非Medarex公司与第三方就某项相关项目达成了独占的、排他性的合作，不过目前还没有这种情况发生。“当然，BMS公司可以与某个公司达成这种合作，独占这项技术，但是这绝不会发生在Genmab公司身上，因为实际上我们已经参与了这项技术。”van de Winkel这样说道。
Genmab公司除了参与了上述UltiMab这项“{jd0}”的新技术之外，并没有在市场和销售上下功夫，反而却在新药研发上投入了巨大的精力，这样UltiMab技术的影响力肯定会超过XenoMouse技术，要知道XenoMouse技术可是Amgen公司花费22亿美元从Abgenix公司手里收购过去的，现在已经是Amgen公司{dj2}享有的专利技术。Amgen公司计划将另一种诞生于XenoMouse技术平台的抗体类ywProlia（denosumab）于近期紧随Vectibix之后推向市场。FDA将于今年7月25日完成Prolia对于骨质疏松症的zl作用的疗效评估。目前除了Amgen公司之外还没有其他公司利用XenoMouse技术平台开发出的抗体类yw进入后期临床试验的报道。
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推向市场，推向市场
在2009年获批的所有这些抗体类制剂都是由世界知名的大型制药公司开发的。比如Ilaris（canakinumab）这种白细胞介素1β抑制剂（interleukin-1β inhibitor）就wq是由Novartis公司生物医药研究院（Novartis Institutes of Biomedical Research，NIBR）在美国波士顿的总部研制成功的。目前市面上已经有了两种白细胞介素1β抑制剂类yw，它们分别是由Amgen公司开发的Kineret（anakinra，是一种重组的白细胞介素1受体拮抗剂，目前该药由斯德哥尔摩的Orphan Biovitrum公司销售）和一种由美国纽约达里镇Regeneron制药公司开发的可溶性的白细胞介素类似物Arcalyst（rilonacept）融合蛋白。Ilaris与这两种yw不同，不属于同一类yw。
不过Ilaris却是{dy}款成功面市的能够直接针对白细胞介素1β的抗体类yw。NIBR的总裁Mark Fishman介绍说：“Ilaris非常特别，它的半衰期非常长，它对白细胞介素1的抑制作用能够维持好几个月。这是它相比上述两种yw最为突出的特点。”Ilaris的研制历程充分展现了NIBR的总裁Mark Fishman的yw研发理念，那就是在面对“一大群”发病机制比较类似的适应症时不一定要先开发出能够“包治百病”的yw，只要能够先解决其中的一个问题，那么这个药就是好药。
Ilaris最初在zl家族性寒冷自身炎症性综合征（familial cold auto-inflammatory syndrome）和穆-韦二氏综合征（Muckle-Wells syndrome）这两种同属于名为冷凝比林相关周期性综合征（cryopyrin-associated periodic syndrome）的先天性免疫系统紊乱性疾病时表现良好。这类疾病主要是由于NLRP3基因这种编码冷凝比林蛋白质（cryopyrin）基因发生了常染色体显性突变（autosomal dominant mutation），而因为冷凝比林蛋白质能够jh炎性体（所谓炎性体就是一种能够调控炎症反应的蛋白复合物），导致IL-1β过量表达，所以最终导致出现自身炎症性疾病。Ilaris还能zl青少年原发性全身性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis）以及其它几种比较常见的疾病，比如痛风（gout）、慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disorder）以及II型糖尿病等。正是Fishman的独具慧眼才使得Ilaris在商业上和临床上获得了双丰收。Fishman自信地说道：“我认为总有{yt}我们肯定能从一个好药身上赚得盆满钵满。”
Johnson & Johnson公司的子公司Centocor Ortho Biotech是去年获批的6种新药中除了前面介绍到的4种抗体类新药之外另外两种新药的研发单位，他们开发的这两种新药之一就是Stelara（ustekinumab）。Stelara能够通过与IL-12和IL-23所共有的p40亚单位相结合，阻止其与细胞表面的受体IL-12 β1相结合，来抑制这两种致炎性细胞因子（pro-inflammatory cytokine）。IL-12和IL-23与受体结合之后最终会导致两种不同的结果，因为IL-12的p35亚单位和IL-23的p19亚单位分别识别的受体各不相同，因此能够分别jh不同的炎性信号通路。IL-12还与Th1细胞反应有关，而在银屑病和Crohn氏病中起到重要作用的IL-23则与Th17细胞反应有关。Stelara最初是作为zl斑块状银屑病的yw出现的，但是后来又发现它在zlCrohn氏病和银屑病关节炎（psoriatic arthritis）方面也有效果。不过，Stelara对于多发性硬化症（multiple sclerosis）的疗效不是太好。而且现在对于Stelara的远期安全性我们也不是太清楚。FDA要求Johnson & Johnson公司设置一个风险评估和解决机制，来及时发现并解决因为使用Stelara而出现的严重感染、病情恶化以及出现类似使用化疗yw和移植排斥类yw（transplant rejection drug）之后出现的可逆性继发性脑白质病综合症（reversible posterior leukoencephalopathy syndrome）一类的情况。
Centocor Ortho公司的新闻发言人Brian? Kenney介绍说： “我们在为期5年的银屑病研究时早就已经开展了三年多的yw安全性研究。经过这么长时间的观察我们认为Stelara对于中重度的银屑病患者来说疗效是非常肯定的，其用药风险相比zl效果来说也{jd1}是可以接受的。这5年研究的数据加上我们正在进行的对银屑病、银屑病关节炎、Crohn氏病以及郝-伯二氏病等疾病的实验研究数据将更进一步的帮助我们了解Stelarayw的长期安全性。”
Johnson & Johnson公司在2009年获批的另一种新药——Simponi是目前市面上出现的第5款TNF-α抑制剂类yw，这是一个利润非常丰厚，同时竞争也非常激烈的市场。Simponi的竞争对手主要包括Amgen公司的Enbrel（etanercept）、Abbott公司的Humira以及Johnson & Johnson公司和Merck公司的Remicade等，还有一款{zx1}由UCB公司推出的聚乙二醇修饰的Fab抗体片段产品Cimzia（certolizumab pegol）。Stelara的给药途径为皮下注射，这一点与Cimzia一样，都非常适合患者自己独自使用。而且这两款新产品相比其它几款老产品还有一大优势，那就是给药时间间隔非常长，每年只需注射5次就可以了。不过在其它方面这两款新药相比老药就没有什么太明显的优势了。
未来展望
除了Ipsen公司的Dysport之外，在2009年还有一款重组蛋白产品获得了CDER的批准，那就是由美国马萨诸塞州坎布里奇的Dyax公司开发的Kalbitor（ecallantide）。Kalbitor主要用于zl遗传性血管性水肿（hereditary angioedema）急性大发作，这主要是由于C1酯酶抑制因子缺乏，从而影响了补体级联系统所致。美国宾夕凡尼亚州Prussia的King公司推出的CSL Behring也是获得了CBER批准用于zl遗传性血管性水肿急性大发作的yw，该药是采自血浆的C1酯酶抑制因子。
用于zl常见疾病的抗体类yw还在不断涌现。在上世纪90年代末期，各种新型的抗体类yw开始大量进入临床，但是后来，这股势头又有所减弱，平均每年只有不到20款新药问世，不过到了今天，抗体类yw的春天又来了，差不多每年又40款抗体类yw进入临床试验。相比之下，其它诸如重组蛋白类yw的表现就非常一般。目前现有的临床生物类用药目录里包括了240种单抗类yw和120种各类蛋白质类yw，这些蛋白质类yw包括蛋白骨架修饰后的yw、融合蛋白yw和重组蛋白yw等。根据以往的经验，即每款yw的成功率大约为20%，一般的yw开发时间大约为7至8年时间，Reichert估计在未来的几年时间里将会有48款单抗类新药问世。Reichert说：“在未来的7至8年时间里我们会迎来48款新药吗？这还是一个未解决的问题。不过如果这{yt}真的能够来到，那将会是非常棒的。”
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原文检索：
Cormac Sheridan. Fresh from the biologic pipeline——2009. Nature Biotechnology, 28(4):307-310.
YORK/编译