Science：口服RNA剪切药物有望治疗绝症

运动神经元负责将神经系统的信号传递给肌肉纤维。在脊髓性肌萎缩症（SMA）患者中，运动神经元缺乏生存所需的一种蛋白，结果神经元逐步死亡而患者肌肉日渐萎缩。目前，这种疾病还是个不治之症。

罗氏制药（pRED）、PTC Therapeutics、SMA基金会、南加州大学和哈佛大学的研究者们，合作开发了一个可以口服的小分子药物，这种药物能够改变特定mRNA的剪切，在运动神经元中恢复关键蛋白的合成。他们用这种药物对SMA小鼠模型进行治疗，成功改善了小鼠的肌肉量、运动机能和生存情况。这一令人兴奋的成果发表在本期的Science杂志上。

SMA是一种由SMN1基因突变或缺失引起的遗传学疾病，每一万新生儿中就有一名受到这种疾病的影响。SMA主要影响包括胸部肋间肌在内的近端肌肉，患者往往会因为呼吸系统并发症而死亡。

SMN2是SMN1的同源基因，因为选择性剪切缩短了转录本，只能生成低水平的功能性SMN蛋白。研究人员筛选得到的口服药物，是SMN2基因的剪切调节物，能够选择性改变SMN2 pre-mRNA的剪切，生成稳定的全长SMN蛋白。

研究显示，持续服药能够延长SMA小鼠的寿命，恢复其正常体重，阻止SMA的运动障碍和神经肌肉缺陷。

“这项研究向人们展示，SMN2剪切调节物的确能够矫正引起SMA的分子缺陷，” 罗氏制药的Luca Santarelli说。“我们的工作是治疗这种不治之症的重要一步。现在，我们正在对这一药物进行早期临床试验，以确定它的安全性和可耐受性。”

“我们的化合物是首个可以口服的SMN2剪切调节子，”PTC Therapeutics公司的CEO Stuart W. Peltz评论道。“这种药物正在我们的共同努力下快速向走向临床。”

研究人员对受到SMA影响的组织进行检测（大脑、脊髓和肌肉），发现SMN2剪切调节物能够很好的渗透这些组织，并通过改变RNA剪切提高SMN蛋白的产量。这种药物不仅阻止了小鼠的SMA发展，也在SMA患者的细胞中发挥了作用，包括那些衍生自干细胞的运动神经元。据介绍，该药物的I期临床试验已经于今年早些时候启动。

“这个临床前研究对我们理解SMA有很大的帮助，进一步说明用小分子上调SMN是个有效的治疗策略，”SMA基金会主席Loren Eng说。“我们对此很自豪，相信这一成果能够为SMA患者带来实质性的影响。”

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